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Accedió al trono en el año 80 antes de Cristo reclamado por los ciudadanos de Alejandría, se casó con Cleopatra V Trifaena y ambos fueron coronados en el 76 y declarados Dioses Filopatores y Filadelfos. El carácter ilegítimo de su derecho al trono por ser hijo de una concubina real y los continuos disturbios durante su reinado, por los que fue depuesto entre el 58 y el 55 antes de Cristo, llevaron a Roma a plantearse la anexión del reino en varias ocasiones, siendo necesario que Ptolomeo XII empleara grandes sumas de dinero para contentar a las diversas facciones romanas y asegurar una débil soberanía. Ptolomeo murió en 51 antes de Cristo, dejando como herederos a Ptolomeo XIII y a Cleopatra VII, bajo los cuales Egipto sería anexionado finalmente al Imperio Romano.

Durante su reinado se iniciaron la construcción del templo de Dendera, que sustituía a uno anterior, y se ampliaron otros santuarios del Alto Egipto, como Edfú, Kom Ombos y Filé.

En Nubia Ptolomeo XII está documentado únicamente en Debod, donde consagró un naos de granito al Amón de Debod, probablemente en la primera parte de su reinado (80-58 antes de Cristo).  Se trata del último testimonio de un Ptolomeo en Nubia, región que por este tiempo debía estar fuera del control egipcio.