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Nacido en el año 186 antes de Cristo, sucedió a su padre en el 180 con solo seis años de edad. Se casó con su hermana, Cleopatra II, en el año 175 antes de Cristo siendo declarados Dioses Filometores. Con Ptolomeo VI se inicia el largo declive de la dinastía ptolemaica a causa de las continuas disputas familiares y la intromisión de Roma en los asuntos del reino. Desde el año 170 antes de Cristo asoció al trono a su hermano menor, Ptolomeo VIII, quien le depondría en el 164. En el 163 recuperó el trono que mantendría ya hasta su muerte, en 145 antes de Cristo, debida a una caída de su caballo.

Durante su reinado se repararon numerosos templos dañados por las sublevaciones ocurridas entre 206 y 185 antes de Cristo y se inició la construcción de nuevos santuarios. En Nubia Ptolomeo VI solo está documentado en Debod, donde aparece su nombre y el de su esposa, la reina Cleopatra II, en una inscripción en griego localizada en la cornisa del segundo portal del templo. La inscripción, de la que solo quedan unas pocas palabras, rezaba "Bajo el rey Ptolomeo y la reina Cleopatra, hermana y esposa, Dioses Filometores, para Isis y los dioses acompañantes".

En realidad, además del portal, bajo su reinado debió producirse la ampliación del pequeño santuario construido por Adijalamani, al que le fueron añadidas capillas, vestíbulos, almacenes, así como la terraza y su escalera de acceso. La pequeña capilla meroítica daba así paso a un templo ptolemaico.